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泛癌种生物标记物的复杂世界

基因组生物标记可为癌症治疗提供切实可行的建议

泛癌种生物标记物的复杂世界
2019年9月26日

作者:Illumina首席医务官Phil Febbo

先天与后天的问题不仅关乎人类,也关乎癌症。肿瘤的描述应基于其原始的细胞类型还是导致其恶化的突变?随着新技术的问世,人们能够更好地了解癌症生物学,并且一直在努力以突变而不是器官来重新界定癌症。人们将不再进行乳腺癌治疗,而是进行PI3K/AKT/PTEN癌症治疗。

当然,凡是与癌症有关的内容,都不会简单。尽管癌细胞会发生突变,但它通常仍会保留源于细胞的原始表观遗传学特征,这会严重影响到靶向疗法能否抑制某些路径。

随着患者开始接受基因诊断,肿瘤医生和其他医疗服务提供者也越来越意愿将该方法纳入常规的治疗。治疗方法和患者预后都将得到改善。

一个惊人的案例是维莫非尼对BRAF突变型癌症具有截然不同的效果。黑色素瘤通常具有BRAF突变,该突变能促进增殖和肿瘤进展。维莫非尼是最早发现的能有效治疗黑色素瘤的BRAF抑制剂之一,为数百万患者带来了希望。BRAF检测也成为了标准的诊断方法。

超过5%的甲状腺癌、黑色素瘤、组织细胞增生症、小肠癌、结直肠癌、胃肠道神经内分泌肿瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)中也具有BRAF突变。

根据泛癌假说,我们应该能够将黑色素瘤的结果应用到其他恶性肿瘤。但遗憾的是,事实并非如此。维莫非尼在NSCLC治疗上有一定的潜力,但它对结直肠癌并没有效果。尽管如此,仍有结直肠癌研究显示,该疾病适合进行BRAF抑制。这种抗性不是由获得性突变引起的,而是由结肠上皮细胞固有的信号机制引起的。事实证明,BRAF抑制剂不是我们所期望的泛癌疗法。

FDA批准的首个泛癌标记与宿主反应的关联比其与癌症生物特征的的关联更为紧密。微卫星不稳定性(MSI)能够识别有可能受益于免疫疗法(帕博利珠单抗)的患者。

对于患有晚期结直肠癌或其他癌症的患者,MSI会产生更多的突变和更重的新抗原负荷。这会引起强烈的抗肿瘤免疫反应,该反应随后会被PD-L1/PD-1抑制。

无论癌症的组织来源是什么,帕博利珠单抗均能作为抑制剂,产生持久的抗肿瘤活性,改善疗效。这是个好消息。在癌症和宿主免疫系统的相互作用中发现的生物标记可能在各种肿瘤类型中更为普遍,并且对表观遗传调控不那么敏感。

FDA批准的另一个泛癌分子标记是NTRK融合。它们可以识别拉罗替尼对哪些患者有益,该药物是首个获得初步批准的泛癌治疗药物。此外,NTRK融合在成人和儿童癌症中均有发现。尽管不同肿瘤类型和年龄组之间存在生物学差异,但拉罗替尼对大多数NTRK融合阳性肿瘤患者均有疗效。

那么为什么NTRK融合是泛癌标记,而BRAF突变却不是呢?这个问题的答案还不明确。这也许是因为融合所致癌症的性质,在这类癌症中,有效地靶向激酶通常可以带来临床效益。费城染色体(CML)是首个通过有效靶向融合来改善治疗的案例。

另一个案例是肺癌,它通常与ALK激酶融合密切相关。现在,序贯疗法已获批准用于靶向初始融合和耐药突变。然而这类融合主要见于肺癌和CML。

之前人们在甲状腺髓样癌中发现了RET突变,如今又在NSCLC、食管胃癌和结直肠癌中发现了融合。在今年的ASCO会议上,我们看到了一些有趣的数据,这些数据表明RET融合也许能成为另一个泛癌标记物。也许融合发挥的独特作用比细胞特异性表观遗传学更重要?

我们还需要更多的实验室和临床数据才能充分了解这些机制。无论如何,将MSI、NTRK和RET确定为泛癌标记为许多患者带来了新的希望,尤其是那些罕见癌症患者,这些癌症几乎不会开展大型临床试验。

这些研究进展、报销政策和实验室能力的改善和提高,共同推动着高质量且全面的肿瘤分析技术的发展。因此,肿瘤医生和其他医疗服务提供者也越来越愿意将基因组诊断纳入常规的治疗,从而改善治疗方法和患者预后。

 

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