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癌症研究, 肿瘤

肿瘤学前沿:普罗维登斯如何改变局面

全景变异分析(CGP)推动肿瘤基因检测革新

肿瘤学前沿:普罗维登斯如何改变局面
2021年8月9日

未来,如果花费数千美元对癌症患者进行测序,从而更快提供答案,实现更有效的治疗和更好的护理成为常规将会怎么样?对于美国第三大非营利医疗系统普罗维登斯(Providence)而言,这一未来已经到来。

Carlo Bifulco是普罗维登斯分子基因组学实验室的医学主任,同时也负责监督普罗维登斯基因组学服务,该实验室为整个普罗维登斯医疗系统提供服务。他先后在米兰大学、耶鲁大学和纪念斯隆-凯特琳癌症中心工作,由于普罗维登斯一直走在免疫肿瘤学(IO)研究的前沿,他于2008年加入了普罗维登斯位于波特兰的团队。免疫肿瘤学是指利用自身免疫系统对抗癌症的医学领域。现在,随着机构内病理学家和生物信息学家团队的快速壮大,该实验室正成为美国最大的临床基因组学运营机构之一。普罗维登斯成立于1859年,包含从阿拉斯加到德克萨斯7个州的共51家医院和1085家诊所。

普罗维登斯分子基因组学实验室为所有成员提供基因组学服务。实验室“连续”运行2台Illumina NovaSeq™ 6000仪器。实验室会进行全景变异分析(CGP),即利用新一代测序在单次检测中分析来自多种肿瘤类型的数百种癌症生物标志物。普罗维登斯的CGP服务称为基因组学癌症分析项目(GenOmic cancer profiling program),可指导患者接受合适的靶向或免疫疗法,而通过单基因检测或panel无法做到这一点。

为了进行GenOmic CGP检测,普罗维登斯于2年前在内部部署了Illumina TruSight™ Oncology 500 (TSO 500)。TSO 500是仅供研究使用的综合泛癌检测解决方案,用于分析523个基因和基因组特征,覆盖与指南和临床试验相关的肿瘤生物标志物。TSO 500能够同时评估来自肿瘤样本的DNA和RNA,以识别关键的体细胞变异——或遗传密码的改变——对于癌症发生和进展极为重要,例如小DNA变异、融合和剪接变异。

尽管已经有了此类技术,对于肿瘤患者而言仍旧有大量未被满足的需求。幸运的是,在Bifulco将癌症分析项目推荐给普罗维登斯时没有遇到困难。“它确实是由临床需求驱动的,”Bifulco说,“你不妨想一想CGP的竞争对手,要么是非常小的基因panel,要么是每次只能检测一种基因的连续型检测,显然,在能够一次检测数百个基因和生物标志物时,这两种方法就显得过时了。它们并不是肿瘤学家在进行临床决策时所希望使用的方法。”

内部验证检测结果(即证明结果的准确性和可重复性)也很容易实现,因为已经有了全外显子组和小型panel数据集可用于验证。“这是一个相对容易的过程,因为我们可以利用已有数据作为骨架,”Bifulco说,“因此,这是一条有点不同寻常的道路。”

挑战在于跟上不断增加的样本数量以及随之产生的信息和数据,这也是他认为他们面临的最大的挑战。

“我们每天都在作出改变,并且从各个层面感受到了这些变化。”

节省时间和组织
他们取得的进展主要体现在标本周转时间,即TAT。为了尽可能降低分子检测成本,实验室通常会每次进行一次单基因或小型panel检测,等待第一个阴性结果,然后进行第二轮检测,如果结果也是阴性,则进行第三轮检测。有时候病理学家必须追溯到切片,或组织(此时组织可能已经受损或用尽),或者联系患者以获取更多样本。这种逐步排查的方法非常耗时,至少需要3周。普罗维登斯利用全面的方法,希望将TAT缩短到10个工作日,从而节省了至少1周的时间——这对于晚期癌症极为重要。

除了耗时,传统方法也需要耗费大量组织——Bifulco见证了这一领域的巨大进步。当活检样本非常有限或肿瘤生长在取样不便的位置时,CGP尤为有用。“如果进行连续检测,可能到最后你都无法获得你所希望的检测结果,因为传统方法每次只能进行单基因检测,而组织就在这样一次次的尝试中被耗尽。最终的结局是,即使只想获得检测结果也成为了不可能的事。而对于非常有限的样本而言,没有剩余的组织进行其他必要检测的情况非常常见。而CGP可以完全避免这类情况的出现。”

摒弃标准
Bifulco的实验室会对晚期癌症患者或肿瘤进展非常快的患者优先进行检测。其次是转移性癌症患者,以及脑肿瘤或胰腺肿瘤等治疗选择非常少的患者同样推荐进行CGP。“然后,我们为临床医生提供了选择,使其可用于任何肿瘤,而不受任何标准的影响。我们发现,部分临床医生已经接受了始终进行CGP。”

普罗维登斯不仅可以为任何人或订购GenOmic CGP检测的人提供相应检测,他们也正在改变检测的提供方式和时间。“传统上,肿瘤学家会在常规治疗方法不再适用时再安排这些检测,”Bifulco解释道,“这些检测通常在患者肿瘤发生转移或进入晚期,化疗基本上不再可行时进行。在这个阶段,人们迫切地寻求靶向疗法和个性化治疗方法。我们的目标是在病理学家首次发现肿瘤时尽快提供CGP。我认为此方法将改变当前的临床诊疗路径。”Bifulco希望达到的理想状态是,为患有任何类型癌症的患者尽早提供GenOmic CGP检测,无论其目前处于哪个阶段。一项正在进行的研究的中期结果表明,GenOmic CGP检测为超过一半接受检测的患者提供了有意义的结果。

普罗维登斯目前已为约10,000名患者提供了GenOmic CGP检测。“与单基因或小型panel检测相比,CGP的一大价值体现在称为肿瘤突变负荷(TMB)的生物标志物上,”Bifulco说。TMB定义为所分析的基因组序列中每百万碱基中非遗传性基因突变的数量,它是由一个全新的癌症标志物。“根据定义,无法从小型panel获得TMB,因为需要测序足够多的肿瘤基因组才能准确计算TMB。研究已证明,具有高TMB的患者能够获益于某些类型的免疫治疗(IO)疗法,因此评估TMB可以使免疫疗法成为更多人的可用选项。”

过去,黑色素瘤和肺癌是患者有资格接受IO疗法的两种主要肿瘤类型。但现在,证据表明许多患有其他类型肿瘤的患者如果具有高TMB,也可获益于IO疗法。比如膀胱和神经内分泌肿瘤。

诊断的影响
“我们每天都在作出改变,并且从各个层面感受到了这些变化——在治疗水平上,人们有资格接受此前从未向患者提供过的疗法。我们也看到了对诊断过程的影响,”他解释道,并提到了基因组研究结果纠正了此前的诊断并完全改变了病例的情况。最后,他们见证了对肿瘤分期的影响。当患者罹患多种肿瘤时,往往不容易弄清它们之间的关系。它是处于早期阶段的多种不同的肿瘤,还是同一肿瘤发生了转移?后者将分类为癌症晚期。“CGP提供了更准确的信息,成为了病理学工作流程中非常重要的一部分。”他回忆到,当这种全面检测逆转了绝望的情况时,几位肿瘤学家非常惊讶和并感觉到如释重负,但他表示仍需要扩大对检测的实用性的认知。

“我认为很可惜。我常常感到检测的地位不如治疗。人们关注治疗环节,并且在治疗上花费了数百万美元,但我们在检测方面却非常吝啬,我认为我们本末倒置了。检测才是驱动因素。”

“我认为我们正处于10年或20年前难以想象的新时代的边缘。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”

建立生态系统
“我们已经向正确的方向迈出了前几步,但我们还需要建立生态系统,助力CGP检测,”Bifulco说。这意味着提高意识,培训医生,匹配患者与试验,以及改变报销模式。

完成这些后,将更容易提供CGP检测以外更好的检测和治疗。“现在一切都很孤立——患者每次由一位肿瘤学家管理,没有好的方法来动态汇总所有这些大型数据集。”具有EGFR突变的肺癌患者可能会在数年内对EGFR抑制剂有响应。但如果出现复发或者耐药性,可能会有一个阶段患者能够获益于临床试验。他说,方法是利用机器学习自动、实时地在电子病历(EMR)系统上识别进展事件。这将在所有患者的超大型队列中进行,然后系统会将患者和普罗维登斯的GenOmic数据集进行动态匹配。当患者出现疾病进展时,他们将知道哪些试验可能适用于该患者。

展望未来,Bifulco希望超越目前仅针对肿瘤的方法,增加他所谓的“layers on top of CGP”(CGP之上的层)。他们希望改进对肿瘤微环境的评估,这需要图像分析和数据整合方面的努力。他们将分析RNA、甲基化,并始终对一切进行全基因组测序。“不可避免地,我们将更深入、更系统化地将基因组学整合到我们日常的患者诊断检查中。然后,在患者接受治疗时,我们将通过基因组学工具,例如液体活检对患者进行常规、全面的监测,并对相互作用进行适当的分析。可以在日常大规模地进行这些检测。我认为这将非常具有成本效益,并能对结果产生显著影响。一切只是时间的问题。”

“利用基因组学,我们有机会变革肿瘤学以及我们从整体上实现积极、个性化的患者护理的方式。我认为我们正处于10年或20年前难以想象的新时代的边缘。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”

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